Il titolo è tratto dalle parole conclusive del cunto "La gatta cenerentola" di Giambattista Basile ed indica la imprescindibile presenza del fato nello svolgersi delle vicende umane. Incontro tra il romanzo storico e quello di formazione, "Pazzo è chi contrasta co le stelle" racconta la vicenda di un ragazzo di Ischia, Jacovo, figlio di pescatori, che con l'aiuto di un sacerdote viene avviato alla carriera ecclesiastica e diventa il gesuita don Giacomo. Attraversando la Napoli misera e splendida del XVII secolo, Giacomo (che nel frattempo ha conosciuto Costanza, oggetto di un sentimento che non riesce a connotare), percorre un cammino di formazione che lo porterà fino alle reducciones gesuitiche delle Indie Occidentali. Due i livelli narrativi: il primo si sviluppa intorno alle lettere a Costanza, in parte memoria del tempo passato, in parte resoconto della vita con gli indios; il secondo ripercorre la vicenda del protagonista, dall'infanzia alla partenza da Napoli. Il presente e il passato si incrociano e si richiamano continuamente, e dal loro intrecciarsi prende corpo il romanzo.